明朝中期，神侯府總管諸葛正我率手下四大名捕冷血(張翰 飾)、追命(陳偉霆 飾)、無情(楊洋 飾)、鐵手(茅子俊 飾)四人護衛京城。冷血救下少女楚離陌(張鈞甯 飾),諸葛正我欣賞離陌，留府培養。冷血和離陌因此結下一生一世的緣分，二人性格不合，誤會不斷，但卻冤家路窄。楚離陌執行任務時失蹤，冷血在內心開始審視自己對其情感，外出尋找離陌，二人歷盡辛苦走到一起，遭遇仇人陷害，處于困境時互不拋棄，終于兩顆心走到一起。王爺安世耿(何晟銘 飾)一心排除異己制造混亂，四大名捕偵破安世耿所制造的玉璽案、驅狐案，安世耿視四大名捕為死敵。女神捕姬遙花(賈青 飾)暗戀冷血，對離陌心生妒忌，后又遭安世耿利用，一起對付四大名捕。冷血眾人和楚離陌聯手，對付安世耿。姬遙花迷途知返，關鍵時刻刺殺安世耿，取得諸葛正我的寬恕。楚離陌和冷血終成眷屬，其他三位名捕也有自己的歸宿，姬遙花也走出愛的陰影。