受家庭影響，潘粵明從小學習書法和繪畫，并多次獲得比賽的獎項。被保送進入重點中學后，擔任過北京電視臺少兒節目《七色光》的主持人。他還是學校記者站的記者，寫過的文章曾在報紙上發表，也寫過劇本 。
1995年由于拍戲耽誤了學業，文化課未達標，選擇報考北京電影學院失利，同時失去了中央戲劇學院破例錄取的資格。之后做過場記、劇務、廣告公司業務員等工作。1996年放棄了上海戲劇學院和出國深造的機會，準備轉行做幕后制作，被北京師范大學藝術系（現北師大藝術與傳媒學院）影視制作專業錄取 。
1999年，因“非專業出身”，被路學長導演相中主演電影《非常夏日》，又與霍建起導演合作電影《藍色愛情》后，正式開始了自己的演員生涯 。
2001年，主演的電視電影《情不自禁》在電影頻道多次播出并獲得好評，并因此片獲得北京大學生電影節最佳男演員獎，在2007年仍因這個代號為“小白”的角色榮獲電影頻道百合獎“我最喜愛的十佳演員”稱號 。
2003年，飾演《心跳》中單純善良的男孩周俊，在劇中組建了“搖滾樂團”，并體驗了獨自駕駛飛機的高空飛行 。
2004年，應“五年之邀”，與路學長導演再度合作，主演電影《租期》 ，該片也被評為第十三屆北京大學生電影節最佳數字電影及第三屆東京SKIPCITY國際數字電影節最佳影片 。
2006年前后，《京華煙云》、《紅衣坊》、《白蛇傳》接連在央視播出，作為三部大戲男一號的潘粵明逐漸為大眾與媒體熟知 。其中“曾蓀亞”一角如其所愿成為觀眾茶余飯后的“罵點” ；卷入商戰的“張天云”因復雜的人生經歷而備受關注 ；挑戰老版的“許仙”也因文雅癡情的塑造被稱為影視劇中經典的書生形象 。2006年1月16日，電影頻道“影人1+1”欄目播出了他主演的兩部電影《愛情鑰匙》和《極度險情》 。在同年的中國文聯第八次全國代表大會上，被任命為新一屆文聯委員（中國電影家協會）。
2007年6月，得到陳凱歌導演欽點，出演電影《梅蘭芳》中梅蘭芳的表哥——男旦“王蕙芳”一角（片中改名為朱慧芳），在梅派傳人胡文閣老師的指導下學習京劇表演，用六個月的時間演了七場戲，終獲劇組的肯定 。
2008年4月，在古代愛情悲劇《孔雀東南飛》中飾演儒雅書生焦仲卿，演繹出一個在古代封建家庭里成長的青年男子在愛情面前表現出的渴望、掙扎以及無奈 。同年9月，北京金澤太和國際文化交流有限公司被華誼兄弟并購 ，曾經與其簽約的潘粵明自此成了“個體戶”，一直沒有再簽經紀公司 。
2009年5月13日，潘粵明在福建屏南拍攝電影《為你而來》時發生車禍，造成肺部受擠壓破裂，一度被下病危通知，經過幾個月的休養，傷勢痊愈并重新開始工作 。9月，為電影《阿童木》中搞笑形象的家居機器人奧倫配音 。10月末，首次挑戰喜劇電影，在《花田囍事2010》中飾演一位暴力書生，與幾位老資歷的香港電影人同臺飆戲 。
2010年4月，在車禍后接拍了首部電視劇《盤龍臥虎高山頂》，在劇中與劉濤再度合作 。同年攜手董潔出演《新萍蹤俠影》 ，并共同參演《建黨偉業》 。
2011年，嘗試從“小生”向“硬漢”轉型，在《帝國秘符》的拍攝中一改往日的文雅形象 。
2013年，潘粵明一連接拍了三位導演的電影處女作：《大嘴巴子》、《脫軌時代》和《怒放之青春再見》，于同年成立了自己的工作室 。
2015年，出演話劇《只因單身在一起》，這是潘粵明是首次出演話劇。 12月18日，作為嘉賓出席了第十五屆電影頻道出品電影百合獎頒獎典禮。
2017年8月30日，懸疑罪案網劇《白夜追兇》在優酷播出，潘粵明在劇中一人分飾一對性格完全相反的雙胞胎。 11月20日，憑借《白夜追兇》獲得首屆中國銀川互聯網電影節最佳互聯網網絡劇男主角獎。 11月22號，獲得時尚先生年度電視劇演員獎并被聘為慈善大使。 12月8號，獲芭莎男士巔峰人物年度盛典年度吸引力明星。 12月12號，2017風尚權力榜頒獎盛典年度亞洲實力男演員獎 。 12月19號，獲得新浪時尚2017風格大賞年度表現力藝人獎。 12月20號，獲得新浪看點創作者盛典年度風格人物獎。 12月21號，獲得搜狐時尚盛典年度電視劇網絡劇男明星獎 。12月21號，獲得第八屆牛耳獎互聯網年度風云人物獎 。
2018年1月，獲“微博之夜”的“年度最美表演”和“年度實力演員”。 獲得安徽衛視國劇盛典年度角色劇星獎。 3月26日，第九屆中國電影金掃帚獎中獲得“年度突破表演獎”。 5月，與高偉光、辛芷蕾等合作主演了電視劇《鬼吹燈之怒晴湘西》，在劇中飾演陳玉樓 。6月，與馬麗、孫堅、李乃文等合作主演電視劇《逆流而上的你》 ，在劇中飾演楊光 。
2019年3月2日，張一山、潘粵明聯袂出演諜戰劇《局中人》殺青。
2019年12月5日，潘粵明亮相《美食告白記》第三季
2020年4月1日，搭檔張雨綺、姜超領銜主演的超級網劇《鬼吹燈之龍嶺迷窟》在騰訊視頻全網獨播，劇中扮演胡八一一角。
2005年8月，潘粵明與董潔因合作《紅衣坊》結緣。
2008年年初，兩人訂婚，9月26日，在北京低調完婚。
2009年2月5日，董潔順利生下一子，小名“頂頂”。
2012年10月20日，董潔工作室發表公開信表明兩人分手。10月21日，潘粵明發表聲明回應，同年起訴董潔經紀人任佳鶯 。
2014年5月8日，北京市朝陽區人民法院對此名譽權糾紛案進行一審宣判，被告任佳鶯和上海申江服務導報社有限公司被判構成對潘粵明的侮辱誹謗，并應在媒體上向潘粵明公開致歉。
一審宣判潘粵明勝訴后，兩被告分別提出上訴。2014年11月27日，北京市第三中級人民法院終審判決維持原判，任佳鶯、《申江服務導報》對潘粵明造成名譽權侵害，在判決下達7日內須向潘粵明公開道歉。不過截至12月14日，被告并未對判決結果作出反應，該判決還未執行。
2007年3月，參與愛心物品拍賣，捐贈2002年世界杯期間在德國和意大利購買的國家足球隊圍巾各一條 。11月，受邀任中國首屆國際環境電影節形象大使，以一個電影人的身份去影響更多的人關注環境、保護環境 。12月，出席光影星播客溫暖基金扶貧慈善夜，號召民眾參與、支持各項扶貧和救援活動 。
2008年3月，擔任“中網 網動中國”的代言人，開啟了2008年網球運動普及與推廣活動的序幕 。
2009年3月，潘粵明、董潔夫婦出席家居行業的開業活動，并在現場擔任拍賣師賣家具，所得的款項將捐獻給重慶某希望小學 。9月，潘粵明、董潔夫婦作為聯合國兒童基金會“1幫1貧困兒童疫苗關愛計劃”形象代言人，前往青海探訪貧困兒童疫苗接種狀況，并向當地居民宣傳接種疫苗的益處 。
2013年，作為“透明愛”公益項目的發起人之一，前去探望北京周邊貧困縣的失學兒童，并參與錄制主題曲《我相信愛》 。9月15日，在央視公益節目《為了你》中為塵肺病維權英雄張海超爭取醫療基金而戰 。
2014年1月21日，參與安徽衛視《全星全益》，為養育過2000余服刑人員兒女的張媽媽“草莓換黑莓”公益計劃籌集善款 。
潘粵明較為本色，不太會裝，他演的書生、富家公子、搖滾青年，都是他自己內心一部分的投射。他骨子里是個大男孩，喜歡在他自個兒的世界里玩反而對事業和功名沒太大的野心。對待感情，他認真、浪漫、細膩、體貼，很容易打動女孩子的心，但是他身上的這種文藝氣息反過來也可以理解為自我、好幻想、缺乏斗志等等，但是這一切并不適合太過柴米油鹽的世俗婚姻，也不太適合演藝圈的名利場（鳳凰網非常道評價）。