十大勁歌金曲最受歡迎新人獎
新城勁爆頒獎禮勁爆人氣女歌手
第一屆金彩虹大獎最愛電影女明星
叱咤樂壇流行榜頒獎禮女歌手銅獎
2010年越南電影節最佳女主角
提名香港電影金像獎最佳新演員
提名香港電影金像獎最佳女主角

薛凱琪是家中獨生女，父親開設計公司，母親開補習社，中學就讀于南島中學（國際學校），其間曾修讀法文。雖然她就讀于國際學校，但也有報考會考，中學畢業后入讀城市大學，主修創意媒體，于2004年7月從香港城市大學創意媒體系畢業。18歲開始，出道前的薛凱琪開始兼職做三年模特兒。由于舅父Peter曾經是華星高層，故2003年便安排她試音，并順利簽了華納唱片公司。起初參與拍攝多個廣告及當雜志模特兒，及后投身娛樂界。

2003年，薛凱琪加入華納唱片公司；2004年開始加入樂壇，于同年4月8日發行了第一張專輯《'F'Debut》。

2004年4月，她為了她的寫真集“F-Trip”親身到日本本州大阪取景拍照。同年，她被無線電視邀請參與電視劇《學警雄心》拍攝，成為女主角。5月5日，她推出《FDebutAVCD》，當中收錄了《奇洛李維斯回信》的特別版《奇洛李維斯回信（真的回信了）》（與郭富城合唱）及及多首歌曲的MV。

2004年，23歲的薛凱琪于叱咤樂壇流行榜頒獎典禮憑《奇洛李維斯回信》一曲獲得“專業推介叱咤十大”第7位，其后在IFPI香港唱片銷量大獎中獲“最暢銷本地女新人”。

2005年1月17日，發行《886AVCDSingle》，收錄《886》、《南瓜車》及它們的MV。4月21日，發行第二張專輯《FunnyGirl》，收錄歌曲包括《男孩像你》、《小黑與我》。2005年下旬，她首套參演的電影《早熟》上映，該片由爾冬升執導。9月，她出演的第二部電影《摯愛》上映。

2006年2月，香港電影金像獎頒獎典禮候選名單公布，她憑《早熟》中的演出，入圍第25屆香港電影金像獎“最佳新演員”提名。6月下旬，薛凱琪首部喜劇電影《新扎師妹3》上映。7月，薛凱琪再次參演無線電視劇拍攝，由于將要拍攝另一電視劇《新不了情》；同月，她憑借《早熟》的演出獲提名角逐第11屆香港電影金紫荊頒獎典禮"最佳新演員"獎。

2007年6月12日，發行《"F"Best》。2008年1月30日，其首支國語主打《愛麗絲的第一次》派到電臺。4月18日，首張國語專輯《It'sMyDay》發行，共收錄十首國語歌曲，包括《我不需要Tiffany》、《愛麗絲的第一次》、《新不了情》等。7月，薛凱琪派出2008年第一首廣東歌曲《劍龍在草地散步》，該曲是第二首方大同寫給薛凱琪的廣東歌曲。12月19日，發行專輯《Smile》。

2009年1月，薛凱琪為香港電臺《太陽運劃》設計Tee。3月，薛凱琪開始拍攝《廉政行動2009》其中三個單元及電影《人間喜劇》。3月20日，舞臺劇《LastSmile,FirstTear》推出DVD。4月19日，薛凱琪出席第二十八屆香港電影金像獎頒獎典禮，并擔任頒獎嘉賓。5月12日，薛凱琪參與《TVB512再展關懷》四川大地震一周年紀念活動。5月至6月，開始拍攝由黃真真執導的電影《分手說愛你》。6月8日，薛凱琪派上單曲《叮叮車》。8月17日，薛出席8.8水災關愛行動。9月11日，薛凱琪派上第二支單曲《微笑殺人事件》。10月3日，推出派臺單曲《慕容雪》。10月16日，薛凱琪推出其首張2009年廣東迷你專輯《ReadMe》。10月26日，薛凱琪舉行德福廣場薛凱琪ReadMe多面簽唱會。10月下旬，薛凱琪到中國內地一個月拍《聊齋3》劇，11月拍畢。11月，應香港中文大學邀請，參與校園劇場《戀愛嘉年華》。

2010年，薛凱琪于年度叱吒樂壇流行榜頒獎典禮中，首次獲得叱吒樂壇女歌手銅獎。其后，她在紐約中文電臺熱爆歌曲流行榜也獲得“年度熱爆女歌手銀獎”，在SINAMusic樂壇民意指數頒獎禮2009分別憑《叮叮車》獲得“SINAMUSIC最高收聽率二十大歌曲”及憑《慕容雪》獲得“SINAMUSIC最高收視MV大獎”，在2009年度雪碧中國原創音樂流行榜憑《蘇州河》獲得“港臺金曲獎”及“最具潛質歌手”。同年，她憑《分手說愛你》奪得“2010年越南電影節最佳女主角”、“明周演藝動力大獎2010香港最突出女演員”、“人氣搜尋女演員獎”、香港演藝人協會17周年晚會暨演藝人2010杰出表現獎頒獎典禮的“電影杰出表現女演員獎”、第11屆華語電影傳媒大獎的“觀眾票選最受矚目表現獎”。

2011年，她首度憑電影《分手說愛你》入圍香港電影金像獎“最佳女主角”。2月14日，她于情人節推出《唇印》。3月至5月，她再度往北京拍攝《真愛謊言》。7月8日，薛凱琪推出EP《AugustGirl》。8月，她主演的電影《算吧啦，老豆！》在香港上映。

2012年，她出演的《爛賭夫斗爛賭妻》、《低俗喜劇》、《懸紅》、《青魘》和《DIVA華麗之后》先后上映。2月1日，薛凱琪派出第一首派臺作品《9:55pm》。4月5日，薛凱琪派出第二首派臺作品《AllYouNeedIsMe》。6月4日，派出第三首作品《倒刺》。6月29日，薛凱琪推出唱片《Filicious》。7月8日，薛凱琪在紅|香港體育館舉行首個大型個人售票演唱會《FiliciousFionainConcert2012》。8月，薛凱琪正式宣布終止與由出道便開始合作的華納唱片公司續約。9月4日，薛凱琪在“太陽文化一周年發布會”中宣布正式加盟黃柏高旗下的太陽娛樂文化（Suncity818）。11月，薛凱琪在2012年第十二屆全球華語歌曲排行榜獲得香港地區杰出歌手獎。

2013年1月，香港電臺十大中文金曲頒獎典禮終于讓她再度踏上該頒獎臺，獲頒發“全年最佳進步獎銀獎”。2月，薛凱琪憑電影《懸紅》奪得澳洲2013“第三屆金考拉國際華語電影節”的“最佳女演員”獎。3月，薜凱琪在“第九屆勁歌王金曲金榜年度總選頒獎典禮”獲頒發三個獎項，包括憑《冷笑話》奪得“粵語金曲獎”、“最受歡迎女歌手”及“卓越表現獎”。

2014年9月，薛凱琪二度踏上紅館，舉辦個人演唱會《TonightFionaLive2014》。據香港媒體報道，薛凱琪2014年10月6日前往商臺宣傳下周推出的新碟《Tonight》，她透露新歌《最后最后》MV及微電影由她親自操刀拍攝。至于唱片封套造型，她還會有新的構思。

2015年，與黃曉明、劉青云主演的動作懸疑電影《暴瘋語》，于4月3日上映。