隨著「Sokovia協議」(Sokovia Accords)的啟動和Hydra組織的敗退，神盾局再次合法化，不再需要在暗處行動。世人都相信Coulson已經死了，神盾局需要一位新局長(作為形象代言人)。　　Coulson干起了特工的老本行，和Mack成了搭檔。他們負責追蹤并確認超能強化人——或者說異人族——的存在。他們最緊迫的任務是找到Daisy(Quake)并將她帶回來——為了彌補過去的罪惡，她一個人在擅自行動。別人都認為Daisy成了一個危險的法外之徒，不是搶銀行就是摧毀橋梁。新上任的神盾局局長對Daisy毫無憐憫之心，就算殺掉她也無所謂。神盾局特工第四季劇照　　與此同時May負責訓練一支特別突擊隊，Fitz和Simmons則對他們的關系做出一個重大決定。Simmons被提拔為神盾局科學與技術部的特別顧問，Fitz和其他神盾局小組的前隊友發現她變得越來越不可信任……她現在可是新任局長的心腹!　　新角色Robbie Reyes(Gabriel Luna)首次進入Coulson和其他神盾局小組成員的視線。他是一個廢車場的機械師，能力出眾，能將任何東西轉變為恐怖的「靈魂戰車」。Robbie是神盾局的朋友還是敵人?是世界的朋友還是敵人?現在還很難說。另一方面，Fitz發現不善社交Radcluffe博士是個天才，很快和他成了朋友。Radcliffe博士正在偷偷研究一項全新的絕密發明，那會是什么呢?